難治肢端黑色素癌！國衛院攜手日本找到惡化途徑 助攻標靶藥物發展

▲國衛院癌研所所長劉柯俊（左）與肢端黑色素癌主要研究者癌研所助研究員沈哲宏（右）。（圖／記者洪巧藍攝）

記者洪巧藍／台北報導

肢端黑色素癌是一種惡性皮膚癌，多發生在亞洲人等非白人族裔，因為主要發生在手掌、腳底、手足指甲床等區域，發現時多屬於已經轉移的晚期，無法單純用手術切除，也缺乏有效的標靶藥物。國家衛生研究院與日本合作跨國研究，發現調控癌細胞惡化的關鍵蛋白TRPM1，且進一步找到一種小分子化合物藥物KN93，可以阻斷癌症惡性化的訊息，相關成果對於藥物與療法研發有所助益。

國家衛生研究院癌症研究所助研究員沈哲宏領導團隊與高雄醫學大學及日本九州大學合作，進行跨國肢端黑色素癌研究。沈哲宏說明，黑色素細胞癌可分為常見於歐美人的黑色素皮膚癌，至於亞洲人比較會發生的肢端黑色素癌。

沈哲宏分析，其中黑色素皮膚癌主要成因為陽光中的紫外線造成基因突變，已知約有將近50%的黑色素皮膚癌帶有BRAF基因突變，可使用BRAF抑制劑進行標靶治療。而肢端黑色素癌成因不明，且BRAF基因突變率極低，表示肢端黑色素癌的成因與黑色素皮膚癌不同，但也意味著肢端黑色素癌目前仍缺少有效的治療標靶。

研究以組織免疫染色結合臨床特徵分析87名受試者的癌組織檢體，結果在惡化程度較高及存活時間較短的受試者檢體發現顯著高量的瞬時受體電位褪黑素蛋白TRPM1 (transient receptor potential melastatin 1)表達，且進一步解開TRPM1調控癌細胞惡性化的關鍵分子機制。

▲國衛院發現新穎肢端黑色素癌分子標記與標靶。（圖／國衛院提供）

沈哲宏說明，TRPM1是細胞膜上可控制鈣離子通透細胞的蛋白，正常存在皮膚和眼睛的色素細胞，目前對TRPM1參與調控黑色素皮膚癌的侵襲及轉移能力的分子機轉研究尚不清楚，但研究團隊藉由透過監測胞內鈣離子濃度和鈣離子訊號傳遞激酶CaMKII的活性，發現TRPM1的大量表現會增加細胞內鈣離子濃度，提升CaMKII的活性，進而活化下游蛋白激酶B(AKT)的訊息傳導路徑，促進細胞生長、移行、侵犯及肢端黑色素癌惡性化，相當於惡化的開關。

研究團隊於是進一步從受試者提供的檢體成功分離並培養了台灣本土TRPM1高表達肢端黑色素癌細胞株CA11，並且找到CaMKII抑制劑的小分子化合物KN93，沈哲宏形容，因為CaMKII與KN93兩者有相似結構，若KN93卡位成功，就可以關閉、阻止癌症惡化。

經細胞實驗證實，KN93能壓制CA11細胞生長、移行和侵犯能力，在動物模型實驗中也觀察到KN93能夠顯著抑制CA11腫瘤生長，顯示抑制CaMKII活化可作為壓制TRPM1促癌能力的潛力治療方向，結果可作為未來肢端黑色素癌治療上的參考，對相關藥物與療法的研發有所助益。本研究已於今(112)年1月發表於知名國際期刊《Journal of Advanced Research》。