新類型癌症藥物 科學家發現癌細胞產生抗藥性的關鍵

文／生醫編輯 沈靜

癌症免疫治療-免疫檢查點抑制劑藥物開啟了癌症治療的新頁，但肺癌和頭頸癌患者會對免疫檢查點抑制劑這類免疫治療藥物產生抗藥性，科學家希望藉由了解產生抗藥性的機制，解決抗藥性的問題。

人體的免疫系統中，設有檢查哨般的「免疫檢查點」，免疫細胞的表面受體可以用來辨別入侵的外來物，避免免疫系統敵我不分攻擊自身的細胞，發生過度的免疫反應。但過去研究發現癌細胞會突變，巧妙的利用細胞表面長出可以與這些受體結合的蛋白質，因此T細胞就不會對癌細胞發動攻擊。

Nivolumab和Ipilimumab 是一種單株抗體，分別能夠與T細胞的PD-1 和CTLA-4 結合，藉由抑制它的功能來活化 T 細胞與抑制癌症腫瘤的增生，美國FDA批准的nivolumab和ipilimumab等檢查點抑制劑藥物可以用於治療肺癌、轉移性黑色素瘤、頭頸癌，但是病人最後經常會對這類藥物產生抵抗，其中的原因目前還不是特別清楚。

而最近一篇發表於Cancer Discovery上的研究發現，肺癌和頭頸癌腫瘤對免疫檢查點抑制劑這類免疫治療藥物產生的抗藥性，有可能是腫瘤細胞內缺少了特定的基因突變，導致免疫系統無法辨識癌細胞。

來自美國約翰霍普金斯醫學院的研究人員對五名已經對nivolumab和ipilimumab產生抗藥性的非小細胞肺癌與頭頸癌患者進行研究，藉由基因分析技術對治療前和產生抗藥性後的腫瘤樣本進行分析，最後將範圍縮小至負責抗原蛋白的基因，研究人員認為癌細胞可能就是透過這些基因發生的突變合成新抗原，這些抗原會被免疫系統判別為外來物。

研究人員發現在病人對藥物產生抗藥性後，腫瘤會對7到18個新抗原的基因突變進行清除，去除這些突變，免疫系統可能就無法識別腫瘤細胞；研究人員還發現腫瘤可以通過多種方法去除突變，包含藉由免疫系統來清除突變後的癌細胞，留下未突變的癌細胞，甚至刪除所有癌細胞內大片段的染色體。

為了進一步證實癌細胞內缺失的突變與免疫反應的關聯，研究人員將腫瘤突變的新抗原蛋白片段與病患血液樣本中的免疫細胞一起培養，而其中一些抗原可以誘導免疫細胞產生反應，這些結果顯示癌細胞如何在免疫治療過程中演化，當癌細胞清除了這些突變也清除了能夠被免疫細胞所識別的證據。

研究人員表示他們將繼續研究其他癌症類型是否也發生類似現象，希望找到改善目前癌症免疫治療效果的新方法。

參考文獻
Evolution of Neoantigen Landscape During Immune Checkpoint Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer

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