▲你也是平時愛熬夜，一到週末補眠睡到飽的人嗎？（示意圖／記者李佳蓉攝）
圖、文／研之有物
生理時鐘研究
在中央研究院基因體研究中心，進行生理時鐘研究的黃雯華助研究員指出，熬夜會打亂身體內建的生理時鐘，讓癌細胞有更多機會增生作亂。另外，睡前使用 3C 產品也會干擾生理時鐘，讓你無法睡得安穩。
是否該秉燭夜遊？
李白〈春夜宴從弟桃花園序〉曾寫道:「而浮生若夢，為歡幾何？古人秉燭夜遊，良有以也。」
到了現代，一日將盡，該做的事情都沒有做完，現代人常選擇犧牲睡眠先把進度補上，待週末再一次睡到飽；累了一天，用手機傳訊息、看電視節目放鬆一下，再拿些食物填飽肚子，於是可以心滿意足地躺下睡覺去。
以上情境常常在生活中上演嗎？小心，生活中的各種小細節都有可能打亂生理時鐘，增加未來的罹癌風險。
▲光照影響大腦的主要生理時鐘，而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。（圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰）
什麼是生理時鐘
地球上大部分生物的活動時間，都跟隨日光而調適，人也不例外。在工業發達以前，人們日出而作、日落而息。因著演化而來的習性，在活動力、免疫力最好的白天，外出採集打獵，蒐集生活所需的物資；入夜之後，身體代謝降低，於是進入休眠狀態，預備隔天活動所需的體力。
依循著長久的演化，生物體內在狀態與外在環境時節，尤其是日光，達到規律的平衡。就像體內內建的時鐘一般自動管理身體機能，即是所謂的「生理時鐘」。
然而在電燈發明、文明進步之後，人體與環境原本平衡的步調逐漸被打擾，有時甚至因為工作、娛樂讓作息大亂。對於不規律作息使得生理時鐘混亂的現象，已經有學者在流行病學領域進行研究。黃雯華提到，文獻資料(註一)顯示，從事醫療工作、空服員等相關職業者，得到乳癌的機率特別高。
在歐美，亦曾有學者針對正常上下班與值班時間浮動、作息不固定的護理人員，進行為期多年的追蹤研究(註二)。結果顯示，相較於前者，沒有正常作息的樣本罹患乳癌的風險較高。有些數據甚至顯示，罹癌風險可能提高將近 40% 。
至於在中研院進行相關研究的黃雯華表示，到目前為止，黃雯華團隊的實驗結果同樣指出：生理時鐘的混亂會增加罹患乳癌的風險；若是已有乳癌細胞的存在，混亂的生理時鐘則有可能加速癌症惡化。
生理時鐘和乳癌的關係是…
生理時鐘的調控機制非常複雜，黃雯華團隊研究顯示，最核心的基因有 BMAL 跟 CLOCK 兩個基因轉錄因子，以及其下游的 PER 與 CRY 兩個轉錄輔因子。
▲生理時鐘核心基因，晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。（圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰）
如上圖所示，BMAL 跟 CLOCK 主要扮演的角色是引發下游 PER 基因的表達。製造出來的 PER 蛋白在細胞質累積到某個程度的時候，會受到修飾再送回細胞核裡面，回去抑制源頭 BMAL 跟 CRY 基因的表現，也使得 PER 基因停止表達、 PER 蛋白停止生產。隨著時間過去，存在的蛋白自己會分解，抑制的功能也就消失了。於是，PER 基因再度表現、 PER 蛋白質也就繼續產生。
基因表現 → 蛋白質產生 → 蛋白質回頭抑制基因表現 → 待蛋白質消失後基因再度活躍，這種循環是基因展現節律調控的原因。而這個循環會影響身體的晝夜節律、賀爾蒙分泌、體溫、細胞週期、代謝、免疫功能、消化運作、表觀遺傳學等複雜系統。
調控生理時鐘的「節律基因」很多具有「抑制癌細胞活性」的功效，因此當節律基因表現量被打亂、消除或過度表達時，都會造成細胞癌化的現象。
但是，光照造成的生理時鐘錯亂，增加癌化風險其一卻是不常曝光的胸部。黃雯華指出，當生理時鐘出現問題的時候，人體的免疫力較差，同時會因為細胞(通常都是纖維母細胞)釋放出細胞激素 (cytokine) 等促進發炎的小分子，而使身體趨向半發炎的狀態。
於是，發炎因子會讓乳腺表皮細胞裡面的節律基因 (PER、CRY) 產生變化。目前觀察到明顯的變化就是 PER 基因系列中， PER2 受到抑制。當 PER2 基因的表現往下掉，本來應該要一個接一個整齊排好的乳腺表皮細胞，會開始亂鑽、一層疊一層，並且展現不正常的活動力。
黃雯華認為，發炎因子讓 PER2 表現降低，原本被抑制的癌化基因就開始活動，促使正常的乳腺表皮細胞出現異常的侵襲力，這是促進癌化產生或是增加的機制之一。
儘管實驗室目前進行的研究只是生理時鐘複雜機制中的一小部分，無法解釋、解決所有的問題。但黃雯華強調，不管是人類還是小鼠，體內有 40% 到 50％ 的基因表達，都直接或間接地跟生理時鐘的節律基因相關。「生理時鐘一出問題，這些癌化基因表現就會受到影響」黃雯華說。
各器官也有自己的生理時鐘！
▲大腦是主要的生理時鐘，但體內各器官也有自己的生理時鐘，彼此會交互影響。（圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰）
除了生理時鐘與乳癌的關聯性，黃雯華也指出，身體裡面不同的器官都有屬於自己的生理時鐘。而大腦的生理時鐘，是最主要的生理時鐘 (Master Clock)。
不同器官裡各自的生理時鐘，除了對於器官本身的功能很重要外，還會跟大腦的生理時鐘連結合作，一起調節整個生物體的平衡。
以腸胃道來說，臺灣大學生命科學系陳示國副教授發現，小鼠接收不同波長的光照，腸胃道的菌叢就會不一樣。雖然大腦與腸胃道雙方生理時鐘的協調機制還不明瞭，光照時間是否會影響腸胃道的修復也還在觀察中。但很明顯的是，若是腸胃道的生理時鐘因光照被打亂，消化吸收功能與腸胃道菌叢會受到影響，並牽連整個身體的健康狀態。
至於癌細胞，理論上來說，快速分裂的癌細胞應該會具有異於正常細胞的生理時鐘。黃雯華提到，如果能找出兩者生理時鐘的最大差異，挑在正常細胞具有較佳修復能力的時間點給病人吃藥，便有機會對癌細胞造成傷害，而正常細胞只會有最小的副作用。
不同生物，生理時鐘會不同嗎？
2017 年諾貝爾生醫獎由研究果蠅生理時鐘的三位美國科學家獲得。以小鼠作為研究對象的黃雯華認為，「生理時鐘」是生物體裡最基礎的生理活動，受到同樣的日照影響下，不同種類的生物還是會演化出相似的模式。
以果蠅的 PER 基因來說，果蠅的基因序列的確與人類有些差異，但製造出來的蛋白，結構、功能上卻非常相似，在生理時鐘的調節更幾乎是一致的。因此即使是線蟲或酵母菌，也是很合適的生理時鐘研究對象。「從這個角度來看，其實人跟酵母菌也沒有太大差異」黃雯華笑著說。
因此，不同毛色的小鼠、居住在同緯度的歐美、亞洲人，對生理時鐘的敏感度其實是差不多的。然而，高低緯度的居民就另當別論了，像極地、北歐等會出現長時間日照變化的地區，就會有季節性的變化。
在中研院基因體研究中心的實驗室，黃雯華團隊針對影響生理時鐘的最主要因素「光照」進行實驗。藉由給予不同時間的光照，觀察小鼠作息與生理上的變化。
▲實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。（攝影│林婷嫻）
實驗進行之前，要先對外來的小鼠進行為期兩週的生理時鐘校正 (Synchronization) 。讓原本有各自生活作息的小鼠與外界隔絕，配合研究需要調整到一致的生理時鐘。校正完成之後，才分別給予全日照、全黑、 12 小時光照，以及每兩天將開燈時間提前兩小時的時差組。
由於小鼠是夜行性動物，白天都在睡覺，晚上活動力旺盛的時候則會自發性地在滾輪上跑動。因此藉由加裝計數感應器的滾輪，可以記錄小鼠的活動，觀察不同光照下小鼠跑動時間長短的變化。
除了偵測小鼠活動力、滾輪跑動時間長短等指標，黃雯華實驗室同時也從基因表現方面進行研究。
在與調控生理時鐘相關的目標基因加上一段螢光標記的基因片段，每當目標基因有表現的時候，就會發出螢光被電腦偵測到。藉由分析螢光的時間與強度變化，便能觀察光照與基因調控生理時鐘的關聯性。
除了光照，食物的種類、進食的時間、溫度等，對生理時鐘也有影響。
黃雯華指出，許多關於生理時鐘的問題，像歐美日光節約時間造成的疲勞，原因都不太清楚。可能是飲食、睡眠或環境問題，又可能是各種因素相互影響。「這也是我們研究的困難與挑戰！」黃雯華表示，為了排除賀爾蒙跟代謝的變因，實驗室先從細胞的基因調控基礎機制研究起。
那麼，睡前可以滑手機嗎？
黃雯華提到，美國兩、三年前有做個研究(註三)：把相當年紀的成年人分成兩組，一組睡前閱讀印刷書籍、一組看電子書，兩組於每日睡前閱讀四小時。之後進行代謝分析，發現閱讀印刷書籍的樣本生理時鐘正常；但後者卻被電子產品的藍光打亂生理時鐘，導致睡眠品質變差，連帶影響隔天的精神。
因此，除了規律的作息外，睡前盡量不要用電子產品，以免讓藍光干擾生理時鐘，長期累積下來，有可能增加未來發生癌症或其他疾病的風險。
但事實上，每個人身上都可能帶有突變基因與癌症幹細胞，而有正常生理時鐘的細胞，是比較可以抑制癌化、或修復突變。因此只能說，「日出而作、日落而息」有助於降低癌化機率的風險，卻沒有絕對的結果。畢竟，生活中還有酒精、二手菸、 PM2.5 等無所不在的致癌物。
▲「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難，但原則上不要熬夜！」採訪中，這句叮嚀再三聽見。（攝影│林婷嫻）
「若不得已熬夜，趕工時房間要燈光充足(模擬日照時間)，休息時房間務必全暗(模擬日落時間)，而且時間調控要固定。」黃雯華以研究生理時鐘的心得，強烈建議。
延伸閱讀
黃雯華的個人網頁
Cheung, S.K.C., Chuang, P.-K., Huang, H.-W., Hwang-Verslues, W.W., Cho C.H.-H., Yang, W.-B., Shen, C.-N., Hsiao, M., Hsu, T.-L., Chang, C.-F., Wong, C.-H., 2016, “Stage-Specific Embryonic Antigen-3 (SSEA-3) and β3GalT5 are Cancer Specific and Significant Markers for Breast Cancer Stem Cells”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(4), 960-965. (SCI)
Hwang-Verslues, W.W., Chang, P.-H., Jeng, Y.-M., Kou, W.-H., Chang, Y.-C., Chiang, P.-H., Hsieh, T.-H., Su, F.-Y., Lin, L.-C., Abbondante, S., Yang, C.-Y., Hsu, H.-M., Yu, J.-C., Chang, K.-J., Shew, J.-Y., Lee, E. Y.-H. P., Lee, W.-H., 2013, “Loss of corepressor PER2 under hypoxia upregulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(30), 12331-12336. (SCI)
(註一) K. Straif, R. Baan, Y. Grosse, B.E. Secretan, F.E.Ghissassi, V. Bouvard, A. Altieri, L. Benbrahim-Tallaa, V.Cogliano. “Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting”,Lancet Oncol., 8 (2007), pp. 1065-1066.
(註二) “Table 13: Light at night or shift work and breast cancer risk”, Susan G Komen.
(註三) Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232-1237.
本文經授權轉自：研之有物《熬夜加班、打 game 追劇再補眠就好？小心未來癌症來陪睡》
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